新冠肺炎、SARS和MERS，为什么都是男性易感？
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新冠病毒之所以更“青睐”男性，雄激素、ACE2浓度、X染色体、吸烟洗手等行为学因素可能都脱不了干系。
2020年1月发表的首个取自武汉的新冠肺炎（COVID-19）临床数据显示，3/4的住院患者为男性[1]。之后，来自全球各国的数据也验证了这一发现——男性比女性更易感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）。
西班牙的初步观察发现，新冠肺炎入院患者中，有不少是秃顶（雄激素相关脱发）男性。意大利的一项研究显示，2月20日至3月18日期间，重症监护病房（ICU）的1591例患者中，男性占了82％。另一项美国研究也证实，纽约市5700例新冠肺炎住院患者中，男性死亡率远超女性。[1]事实上，之前的SARS和MERS感染病例中，也是男性多于女性。2003年，香港感染SARS的男性患者的死亡率比女性高50%。2015年，感染MERS的男性患者死亡率也明显高于女性（32% vs 25.8%）。[2]
为什么男性更易感？近期，科学家发现不少端倪。
雄激素
一项细胞实验的结果提示，一种叫做TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2型）的酶，在SARS-CoV-2的感染过程中发挥了重要作用。[1]TMPRSS2能够裂解SARS-CoV-2表面的棘突蛋白（spike protein，又称为S蛋白），使它更好地与人体的细胞膜融合，进入人体。而TMPRSS2正是在雄激素与雄激素受体结合时产生的。这也就意味着，雄激素能够加强SARS-CoV-2入侵细胞的能力。实际上，TMPRSS2在SARS和MERS中也起到了激活棘突蛋白的作用，可诱导病毒与细胞膜融合[3]。
不过，雄激素并非男性专有，女性体内也有雄激素，为何却能幸免？的确，所有能与雄激素受体结合的激素都叫做雄激素，其中最主要的是睾酮。在男性体内，雄激素主要由睾丸产生，而在女性体内，肾上腺和卵巢都会分泌睾酮。这也就是说，女性体内是有雄激素的，雄激素与雄激素受体结合，也一样会产生TMPRSS2。当然，男女体内雄激素的量是不同的。以睾酮为例，男性的正常值范围为270~1070 ng/dl（9~38 nmol/l），而女性则为15~70 ng/dl（0.52~2.4 nmol/l）。不难看出，女性雄激素的水平是明显低于男性，产生的TMPRSS2也可能更少，受到的影响也相应更小。
事实上，类似的研究在SARS病毒上也有案例。一项2017年SARS感染小鼠的实验中，当雌性小鼠的卵巢被移除时，她们的死亡率急剧上升，表明雌激素以某种方式起了保护作用，但阻断雄性小鼠的雄激素并无明显变化[4]。
科学家认为，雄激素可能不是影响新冠肺炎感染率男女差异的唯一原因。
ACE2
研究发现，男女体内血管紧张素转换酶2（ACE2）浓度上的差异，也导致了男性更易感新冠肺炎。ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的关键分子，也是SARS-CoV和SARS-CoV-2进入人体的“钥匙”。上文提到的棘突蛋白（S蛋白）正是通过与ACE2结合实现入侵的。而男性血液中ACE2的浓度远高于女性，这一浓度上的差异，很可能与男性更易感相关[5]。
另外，男性患高血压的比例也比女性更高。高血压患者如果受到新型冠状病毒感染，病毒与ACE2受体结合，会引发肾素-血管紧张素系统发生一系列改变，导致免疫系统过度激活，更容易发展成为重症。
染色体
此前的研究认为，女性的X染色体可能也起到了一定的保护作用[6]。X染色体包含了大多数与免疫系统相关的基因，女性具有两个X染色体，这也就意味着女性具有更好的的免疫应答多样性。在上述的SARS感染小鼠的实验中，雄性比雌性更易感，免疫反应也更低，体内清除病毒的速度更慢。重要的一点原因就是位于雌性X染色体上调节免疫反应的基因高表达IFN蛋白。
在几乎所有的传染病中，女性的免疫反应都比男性更强。例如，急性艾滋病毒感染的女性血液中，病毒遗传物质比男性少40%，这也意味着体内具有传染性的病毒比男性少。就连病毒引起的普通感冒，男性可能会比女性有更严重的症状。在新冠肺炎感染时，X染色体很可能也对女性发挥了保护作用，使其更不易感。但另一方面，有研究发现80%的自身免疫性疾病的患者是女性，更容易患上类风湿关节炎等疾病。
行为学因素
吸烟的影响也不容小觑。2017年的一项调查数据显示，中国成年男性中有54％的人吸烟，而成年女性中只有2.6％吸烟[7]。吸烟会影响机体免疫力，导致吸烟者更易发生肺部感染。同时，吸烟者也更容易用手触碰到嘴。这些因素都会增加新冠肺炎的易感性，还可能增加疾病进展风险。
除了吸烟，洗手也是一个可能的影响因素。之前的调查显示，男性比女性更不爱洗手。无论是洗手频率、洗手认真度，男性都比女性做得更不好。接触传染是新冠肺炎的感染途径之一，因此，男女洗手习惯上的区别也可能导致了发病率上的差异。
上面提到，雄激素能够产生TMPRSS2，从而增加了男性的感染风险。其实，TMPRSS2在前列腺癌中很常见。阻断雄激素，减少TMPRSS2的产生，是前列腺癌的一种有效治疗方式。那么，阻断雄激素的治疗——雄激素剥夺疗法（ADT），能否对新冠肺炎起到预防或治疗作用呢？
目前还没有足够的证据证明有效，但一些观察性证据提示，ADT治疗似乎是有效的。
一项意大利研究分析了42000例前列腺癌患者数据后发现，使用ADT治疗的患者中，新冠肺炎的发生率明显低于未接受治疗的患者，住院和死亡风险也更低[1]。
另一项回顾性研究也取得了相似的结果，58例同时患有前列腺癌和新冠肺炎的患者，使用ADT治疗的人群中，住院和需要吸氧的比例都更低。研究者分析说，这一发现提示ADT治疗或许有助于遏制新冠肺炎病情的进展，减少重症的发生率[1]。
尽管这些研究证据级别均较低，但这些研究结果的相似性也鼓舞了研究人员进一步开展临床试验。目前不少研究正在加紧尝试用已获批的雄激素阻断药物（例如非那雄胺、度他雄胺、比卡鲁胺等）来开展临床试验，明确这类药物是否能有效预防或减轻新冠肺炎。
除了在生物医学方面的试验，行为干预可能会更好地帮助预防。正如上文所说，戒烟、洗手是可能影响男性更易感染新冠肺炎的两个重要行为因素。既然是行为因素，也就意味着它们是可以改变的。积极戒烟、勤洗手，无疑都能提供有效的保护。当然，这也是老生常谈的话题。
总的来说，新冠病毒之所以更“青睐”男性，雄激素、ACE2浓度、X染色体、吸烟洗手等行为学因素可能都脱不了干系。未来，可能还有更多相关的原因会被发现。希望在接下来的临床试验中，针对这些原因的治疗，例如雄激素阻断治疗等，能被证实有效，将男同胞们从新冠肺炎的魔爪下解救出来。
参考文献
[1] https://www.sciencemag.org/news/2020/06/why-coronavirus-hits-men-harder-sex-hormones-offer-clues
[2] https://doi.org/10.7326/0003-4819-141-9-200411020-00006
[3] Iwata-Yoshikawa N, Okamura T, Shimizu Y, Hasegawa H, Takeda M, Nagata N. TMPRSS2 Contributes to Virus Spread and Immunopathology in the Airways of Murine Models after Coronavirus Infection. J Virol. 2019;93(6):e01815-18.
[4] Channappanavar R, Fett C, Mack M, Ten Eyck PP, Meyerholz DK, Perlman S. Sex-Based Differences in Susceptibility to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection. J Immunol. 2017;198(10):4046‐4053. doi:10.4049/jimmunol.1601896
[5] Gavin Y Oudit, Marc A Pfeffer, Plasma angiotensin-converting enzyme 2: novel biomarker in heart failure with implications for COVID-19, European Heart Journal, Volume 41, Issue 19, 14 May 2020, Pages 1818–1820,
[6] Fischer, J., Jung, N., Robinson, N. et al. Sex differences in immune responses to infectious diseases. Infection 43, 399–403 (2015).
[7] https://www.vox.com/2020/4/9/21215063/coronavirus-covid-19-deaths-men-women-sex-dying-why
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